Der große Coronathread

[roxolana]

Wollen wir uns über die klinisch-ethischen Empfehlung zur Triagierung im Rahmen von Covid-19 unterhalten?
Ich hätte es niemals für möglich gehalten, mal ein solches Dokument lesen zu müssen in Deutschland.

Hier ist noch mal das Ding: https://dynamic.faz.net/download/202...556.1585120833

In den USA werden wohl schon erste Spezial-Ethikkommissionen gebildet, die entscheiden sollen, wer beatmet wird und wer nicht.

[Rettungshase]

Hydroxychloroquin konnte in einer chinesischen Pilotstudie (die im Gegensatz zur französischen wenigstens randomisiert war) nicht überzeugen: http://www.zjujournals.com/med/EN/10...292.2020.03.03

Zu den Wirkmechanismen der Medis hab ich dieses kurzweilige, didaktisch gut aufgearbeitete Video gefunden.
Als Pilotstudie ist o.g. Arbeit gut, aber 30 Patienten... randomisiert. Das ist insbesondere unter dem Gesichtspunkt der - trotz allem relativ (!) - geringen Sterblichkeit nicht recht für Konsequenzen ableitbar.

@ Roxolana: Ich habe gerade Schwierigkeiten, mir das in der Praxis vorzustellen.

[roxolana]

Klar, ne größere Studie wäre gut. Aber ich finde es schon interessant, dass man wirklich null Effekt sieht, während es in der französischen Studie ja so dargestellt wurde, als wäre der Effekt riesig (natürlich nur wenn man die toten und intubierten HCQ-Patienten praktischerweise unter den Teppich kehrt).

Zum Vorstellungsvermögen: Ich hätte mir im Dezember auch nicht vorstellen können, dass das ganze Land unter Hausarrest steht, Schulen und Kitas zu sind und die Polizei einem verbietet, draußen auf der Parkbank zu sitzen.

[Rettungshase]

Mein Chinesisch ist leider schlecht. Mich würde interessieren, zu welchem Zeitpunkt (nach Infektion) die Patienten HCQ erhalten haben.

In unserer klinikinternen SOP bekommen die Patienten eigentlich erst das Virus selbst adressierende Medikamente, wenn sie schon beatmet werden und/oder ins MOV gerutscht sind.
Dabei sagt auch z.B. Prof. Drosten, dass eine derartige Therapie eigentlich schon in der Phase der Virusreplikation sinnig wäre (also knapp der ersten Woche nach Infektion).

[roxolana]

Ich habe es mal durch DeepL gejagt. Die Tabelle ist ziemlich zerhackt, aber es lässt sich rekonstruieren, dass die Testgruppe bei Einschluss 6,6 und die Kontrollgruppe 5,9 Tage krank war.

"Im Dezember 2019 wurden in Wuhan, Provinz Hubei, mehrere Fälle von unerklärlicher Lungenentzündung gemeldet, die sich rasch ausbreiteten [1]. Am 31. Januar 2020 klassifizierte die WHO diesen Ausbruch als einen öffentlichen Gesundheitsnotstand von internationaler Bedeutung [2].Die Gensequenzanalyse zeigte, dass der Erreger dieses Ausbruchs ein Beta-Coronavirus ist, das dem Virus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS), das vom Internationalen Komitee zur Klassifizierung von Viren als Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bezeichnet wurde, sehr homolog ist, und die WHO nannte die durch seine Infektion verursachte Krankheit offiziell Coronavirus-Krankheit 2019 (Coronavirus-Krankheit-19, COVID-19) [3]. SARS-CoV-2 ist stark infektiös, und es ist noch kein spezifisches Anti-Coronavirus-Medikament oder Impfstoff verfügbar [4].

Chloroquin ist ein weitverbreitetes Malaria- und Autoimmunpräparat mit antiviraler Breitbandwirkung.Chloroquin übt eine direkte antivirale Wirkung aus, indem es die endosomalen pH-Werte verändert und pH-abhängige virale Replikationsschritte hemmt.Im Jahr 2005 fanden Vincent et al. [7] heraus, dass Chloroquin die Infektion mit SARS-CoV in Zelllinien wirksam blockiert.Das klinische Protokoll des Nationalen Gesundheitsausschusses für neuartige Coronavirus-Pneumonie (Versuchsversion 6) (im Folgenden als Protokoll bezeichnet) empfiehlt Chloroquinphosphat für die antivirale Therapie bei COVID-19-Patienten [8].Hydroxychloroquinsulfat ist ein von 4-Aminochinolin abgeleitetes Malariamittel, das der Chloroquin-Base eine Hydroxylgruppe hinzufügt und in seiner Wirksamkeit vergleichbar und weniger toxisch ist.Hydroxychloroquinsulfat, ein traditionelles "altes Medikament", hat ein hohes Sicherheitsprofil und ist daher eines der Medikamente mit potenzieller Wirksamkeit für COVID-19.Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte und ergebnisoffene Studie mit einem einzigen Zentrum, die als Datenbasis für die Erforschung der nächsten Schritte bei der Durchführung von Forschungsarbeiten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Hydroxychloroquin-Sulfat-Therapie für COVID-19 dienen soll.

1. zielgruppe und Methodik
1.1.
Sammlung von 30 Fällen von bestätigten COVID-19-Patienten, die vom 6. bis 25. Februar 2020 im Shanghai Public Health Clinical Center hospitalisiert wurdenEinschlusskriterien: Alter ≥ 18 Jahre, bestätigte die Diagnose von COVID-19 gemäß dem "Diagnoseprogramm" und unterzeichnete eine Einverständniserklärung.Ausschlusskriterien: ① Patienten, die allergisch gegen Chloroquin oder Hydroxychloroquin sind; ② Frauen während der Schwangerschaft; ③ Patienten mit schweren Erkrankungen des Herzens, der Lunge, der Nieren, des Gehirns, des Blutes und anderer lebenswichtiger Organe, die nicht kompetent sind; ④ Patienten mit Netzhauterkrankungen, Hörverlust oder Schwerhörigkeit; ⑤ Patienten mit schweren neurologischen oder psychiatrischen Störungen; ⑥ Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage sind, die Studie wie erforderlich oder nicht geeignet sind, an der Studie teilzunehmen.

1.2 Gruppierung und Behandlung
Die Probanden wurden den Versuchs- und Kontrollgruppen im Verhältnis 1:1 zufällig zugeordnet.Die Versuchsgruppe erhielt eine konventionelle Behandlung plus orales Hydroxychloroquin-Sulfat 400 mg einmal täglich für 5 d. Die Kontrollgruppe erhielt nur eine konventionelle Behandlung, einschließlich Bettruhe, Sauerstoff-Inhalation, symptomatische Unterstützungstherapie, antivirale Medikamente, die im "Behandlungsprotokoll" empfohlen werden, wie z.B. Alpha-Interferon-Vernebelung, orales Lopinavir/Ritonavir (Kratom), ggf. antibakterielle Medikamente.Alle Testpersonen wurden am Tag der Aufnahme untersucht, die Randomisierung in die Gruppe abgeschlossen und die Behandlung (einschließlich antiviraler Therapie) begonnen.Die Unterschiede in den allgemeinen demographischen Informationen, den klinischen Manifestationen, den Laborbefunden und den Thorax-CT-Manifestationen zwischen den beiden Gruppen zum Zeitpunkt der Aufnahme waren statistisch nicht signifikant (Tabelle 1).Alle Patienten wurden mit einer Alpha-Interferon-Vernebelung behandelt, während 12 (80,0%) in der Studiengruppe Abidol, 10 (66,7%) in der Kontrollgruppe Abidol und 2 (13,3%) Lopinavir/Retonavir erhielten.

Tabelle 1 Vergleich der demographischen Informationen und klinischen Merkmale der beiden Gruppen

Tabelle 1 Demographische Daten und klinische Merkmale der beiden Gruppen [x¯±s oder M(Q1, Q3) oder n(%)]

Gruppe n Männlich* Durchschnittsalter Durchschnittsdauer der Krankheit (d) Fieber Grunderkrankung*
Hypertonie Diabetes mellitus Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
"-" Keine relevanten Daten. *Fischer-Test. ALT: Alanin-Aminotransferase; eGFR: Schätzung der glomerulären Filtrationsrate.
Testgruppe 15 9(60,0) 50,5±3,8 6,6±3,9 9(60,0) 5(33,3) 1(6,7) 0(0,0)
Kontrollgruppe 15 12 (80,0) 46,7±3,6 5,9±4,1 13 (86,7) 3 (20,0) 1 (6,7) 1 (6,7)
t/U-Wert - - - 0,72 0,45 - - - - - -
P-Wert - ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05
Gruppe n Leukozytenzahl (× 109/L) Lymphozytenzahl (× 109/L) ALT (U/L) eGFR (mL-min-1-1,73m-2) Laktat (mmol/L) CD4+-Zellzahl (pcs/μL) CT-Läsion im Brustkorb (beide Lungen/eine Lunge)*
Testgruppe 15 5,2(3,9~6,7) 1,11±0,43 18(15~23) 117±29 1,4±0,4 415(275~589) 12/3
Kontrollgruppe 15 4,9(4,5~7,4) 1,18±0,55 24(14~47) 120±29 1,4±0,5 395(272~710) 14/1
t/U-Wert - 101 0,39 87 0,30 0,19 110 -
P-Wert - ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05
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1.3 Sammlung und Nachbereitung klinischer Daten
Bei der Aufnahme wurden die Probanden einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung, einer Sammlung epidemiologischer Merkmale und einer Laboruntersuchung unterzogen.Die Probanden werden klinisch nach einem "Behandlungsplan" typisiert.Die Lebenszeichen der Probanden, die klinischen Symptome, die Laborbefunde und die unerwünschten Ereignisse wurden an den Tagen 0, 3, 5 und 7 der Einschreibung aufgezeichnet.Die Nachbeobachtungszeit für die Studie betrug 2 Wochen.

1.4 Endpunkte der Studie
Der primäre Studienendpunkt war die virologische Clearance von Rachenabstrichen, Sputum oder Sekreten der unteren Atemwege usw. am Tag 7 oder der Tod des Patienten innerhalb von 2 Wochen; der sekundäre Studienendpunkt war ein schwerwiegendes unerwünschtes Arzneimittelereignis oder der Zustand des Probanden änderte sich innerhalb von 2 Wochen zu einem schweren, kritischen Typ.Die Atemluftproben wurden auf der Grundlage des letzten Testergebnisses und der Zeit auf SARS-CoV-2-Nukleinsäure getestet, und wenn zwei aufeinanderfolgende Tests auf virale Nukleinsäure negativ waren, wurde der Zeitpunkt des ersten Tests verwendet.

1.5 Statistische Methodik
Die statistische Analyse wurde mit der Software STATA 13.0 durchgeführt.Maße, die zur Normalverteilung passen, werden als Mittelwert ± Standardabweichung (x¯±s) beschrieben, Maße, die nicht zur Normalverteilung passen, werden als Median (oberes und unteres Quartil) [M(Q1, Q3)] beschrieben, und die Zählungen werden in Form von Fällen und Prozentsätzen [n(%)] beschrieben.Der t-Test (Normalverteilung) oder der Rangsummen-Test (Nicht-Normalverteilung) wurde für Vergleiche zwischen den Gruppen verwendet, und der χ2 Test oder der Fisher-Test wurde für Vergleiche zwischen den Gruppen verwendet, P＜0.05 war statistisch signifikant.

2. ergebnisse
2.1 Vergleich der Wirksamkeit der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe
Im Laufe der Behandlung erkrankte 1 Patient der Versuchsgruppe schwer und wurde am 4. Tag vom Versuchspräparat abgesetzt.Bei der absichtlichen Analyse war der Nukleinsäuretest des Rachenabstrichs bei 13 (86,7%) und 14 (93,3%) Patienten in der Test- und Kontrollgruppe am 7. Tag nach der Aufnahme negativ (P＞0.05).Während der zweiwöchigen Besuchsperiode wurden die Nukleinsäure-Tests der Rachenabstrich-Viren aller Probanden negativ, wobei die Zeit, in der die Nukleinsäure der Rachenabstrich-Viren negativ wurde, 4 (1-9) Tage nach der Aufnahme und 2 (1-4) Tage in der Kontrollgruppe betrug, ohne statistische Signifikanz (U=83,5, P＞0.05).Die Temperatur der Testgruppe normalisierte sich am Tag 1 (0-2) nach der Aufnahme, und die Temperatur der Kontrollgruppe normalisierte sich am Tag 1 (0-3) nach der Aufnahme.Was die Darstellung der Bildgebung betrifft, so zeigten 5 Fälle (33,3%) in der Studiengruppe und 7 Fälle (46,7%) in der Kontrollgruppe beim Review 3 d nach der Aufnahme eine Progression, und alle Patienten deuteten bei den nachfolgenden Reviews auf eine Verbesserung der Läsion hin.Bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase hatten alle Probanden überlebt.

2.2 Vergleich von unerwünschten Ereignissen in der Test- und Kontrollgruppe
Die Kontrollgruppe zeigte keine signifikanten neuen Symptome, aber es gab drei unerwünschte Ereignisse, darunter ein Fall (20%) von erhöhter Aspartat-Aminotransferase und Anämie und ein Fall von erhöhtem Blutkreatinin; die Versuchsgruppe hatte vier unerwünschte Ereignisse, darunter zwei Fälle von Durchfall, ein Fall von Schwäche, die sich zu einer schweren Krankheit entwickelte, und ein Fall von erhöhter Aspartat-Aminotransferase.Unter ihnen standen Überlegungen zu unerwünschten Ereignissen bei Probanden, die in der Versuchsgruppe eine schwere Krankheit entwickelten, nicht im Zusammenhang mit der Medikation.Alle Nebenwirkungen verschwanden nach dem Absetzen oder der symptomatischen Behandlung, und Patienten, die zu einer schweren Erkrankung fortschritten, verbesserten sich nach einer Behandlung, wie z.B. einer Sauerstofftherapie mit einem High-Flow-Nasenkatheter.Der Unterschied in der Rate der unerwünschten Ereignisse zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (P＞0.05).

3. die Diskussion
"Das Diagnoseprogramm empfiehlt Chloroquinphosphat als eine der Optionen für die antivirale Therapie mit COVID-19.Bis zum 25. Februar 2020 wurden beim China Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/) bis zu 21 Studien unterschiedlichen Typs zur Behandlung von COVID-19 mit Chloroquin registriert, wobei die meisten davon Chloroquinphosphat (500 mg, 2 mal/d, 10 d bei kontinuierlicher Verabreichung) oder Hydroxychloroquinsulfat (400 mg, 1 mal/d, 10~14 d bei kontinuierlicher Verabreichung) verwendeten [9].

Achtzig Prozent der COVID-19-Patienten waren vom leichten oder normalen Typ.Alle Patienten in den hier vorgestellten Daten waren vom allgemeinen Typ, und die Ergebnisse zeigten, dass die Standarddosis der Behandlung mit Hydroxychloroquinsulfat (400 mg, 1 Dosis/Tag) keine klinische Wirkung in Bezug auf die Verbesserung der Patientensymptome und die Beschleunigung der virologischen Suppression zeigte.Es ist bemerkenswert, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten in den vorliegenden Daten nach der Aufnahme mit 1 (0~3) d wieder eine normale Körpertemperatur erreichte und Rachenabstriche mit 2 (1~4) d für virale Nukleinsäure nicht nachweisbar waren, was sich signifikant von den Ergebnissen unserer Analyse der Fälle vom 20. Januar bis 6. Februar 2020 unterscheidet, bei denen die Körpertemperatur nach der Aufnahme nur mit 4 d wieder normalisiert wurde und die mittlere Zeit für die virale Nukleinsäure-Transnegation in Rachenabstrichen etwa am Tag 7 nach der Aufnahme lag [10].Dies könnte darauf hindeuten, dass die Schwere von COVID-19 im Laufe der Zeit aufgrund von epidemiologischen Veränderungen, Temperatur, Feuchtigkeit und möglicherweise Veränderungen der Virulenz abnimmt.Die Suche nach wirksameren Medikamenten für die häufigen COVID-19-Patienten wird in dieser Kontrollgruppe, in der die Behandlung bereits relativ gut ist, auf einen "Deckeneffekt" stoßen.Bei Verwendung der Ergebnisse dieser Studie zur Extrapolation wären mindestens 784 Probanden erforderlich, um festzustellen, dass Hydroxychloroquinsulfat mehr oder weniger wirksam ist als die Kontrollgruppe.Die Zahl der Fälle muss fast 900 erreichen, wenn man Faktoren wie die Vernichtung und Keulung von Tieren in Betracht zieht.Dies ist eine große Herausforderung für die derzeitige klinische Forschung.Daher ist es möglicherweise klinisch sinnvoller, einen geeigneteren Bevölkerungs- oder Endpunktindikator zu finden, um die Rolle der Hydroxychloroquinsulfat-Therapie (und aller anderen Medikamente) zu bewerten, z.B. bei schwerkranken oder kritisch kranken Patienten, um zu beurteilen, ob die Sterblichkeitsraten gesenkt werden können.Auch wenn die Probanden im Laufe der Zeit immer weniger krank werden, ist dies eine weitere Erinnerung an die Bedeutung der Durchführung randomisierter kontrollierter klinischer Studien.Falsch-positive Ergebnisse (d.h. die Feststellung der Wirksamkeit bestimmter Medikamente) können erzielt werden, wenn eine einarmige Studie mit historischen Daten als Kontrolle durchgeführt wird [11].

Zusammenfassend lässt diese Studie den Schluss zu, dass der gesamte Behandlungseffekt bei Patienten mit häufigem COVID-19-Typ besser ist, und es ist schwierig, die Wirksamkeit des Behandlungsschemas in Studien mit dem primären Endpunkt der viralen Konversionsrate und der Wiederaufnahmequote zu beurteilen.Folgestudien müssen geeignetere Populations- und Endpunktindikatoren ermitteln, wobei die Durchführbarkeit von Studien, wie z.B. der Stichprobenumfang, voll berücksichtigt werden muss."