Während der Schwangerschaft tritt in der Regel kein fetales Blut in den mütterlichen Kreislauf über. Daher wird die Mutter bei der ersten Schwangerschaft zunächst nicht immunisiert, sie bildet keine Anti-D-Antikörper und das erste Kind bleibt gesund. Während der Geburt kommt es aber meist zur Vermischung von kindlichem und mütterlichem Blut, worauf die Mutter sensibilisiert wird und Antikörper gegen das Rhesus-Antigen bildet. Eine Sensibilisierung kann aber auch bei vorangegangenen Fehlgeburten oder Bluttransfusionen erfolgt sein. Das nun vorhandene Immungedächtnis führt bei einer weiteren Schwangerschaft zur erneuten und verstärkten Bildung von Anti-D-Antikörpern (Boosterung). Diese können (nach T-Zell-Hilfe und Immunglobulinklassenswitch der Anti-D-Antikörper von IgM zu IgG) durch die Plazenta in den kindlichen Kreislauf übertreten und binden an die Rh-positiven Erythrozyten des Kindes.